Otkriven genetski faktor rizika oboljevanja od bipolarnog poremećaja

Povezane objave

• Aplikacija za potragu i pristup Wi-Fi mrežama 12/01
• Žene na poslu godišnje pojedu preko 100 hiljada kalorija više 04/10
• Postoji mogućnost da na Saturnovom satelitu ima života? 28/02

Glavni tretman za bipolarni poremećaj, litijum, odobren je pre pola veka, ali ne pomaže svim pacijentima i ima značajne neželjene efekte. Mali napredak je postignut u pronalaženju boljih terapija, delom zato što naučnici ne razumeju u potpunosti kako nastaje ovo stanje niti kako litijum tačno poboljšava simptome kada deluje.

Genetska studija koja uključuje hiljade ljudi s bipolarnim poremećajem, otkrila je novi uvid u molekularne osnove ovog stanja.

Predvođeni naučnicima iz Centra za psihijatrijska istraživanja Stenli na Institutu Broad MIT-a i Harvarda, koji su sarađivali s kolegama širom sveta, ovaj napor ukazuje na gen koji se zove AKAP11 kao snažan faktor rizika i za bipolarni poremećaj i za šizofreniju.

Nalazi mogu dati naznake o tome kako litijum funkcioniše, pošto je poznato da protein AKAP11 reaguje s molekularnim putem modifikovanim lekom. Iako su otkrivene mnoge uobičajene genetske varijante malih efekata, AKAP11 je prvi gen za koji je utvrđeno da ima veliki uticaj na rizik od bipolarnog poremećaja.

Ovaj rezultat je već pokrenuo nova istraživanja u Broadu u cilju daljeg proučavanja poremećaja u ćelijama, s fokusom na molekularne mehanizme koji zauzvrat mogu dovesti do identifikacije biomarkera koji će odgovarati pacijentima s tretmanima i razviti nove terapije.

Studija se pojavila u časopisu Nature Genetics.

„Ovaj rad je uzbudljiv jer je ovo prvi put da imamo gen s mutacijama velikog efekta za bipolarni poremećaj“, rekao je Stiven Hajman, direktor Stenli centra za psihijatrijska istraživanja, glavni član Broad i Harvard univerziteta i visokopozicionirani profesor u oblasti matičnih ćelija i regenerativne biologije.

„Ovo je važan korak ka vrsti istraživanja mehanizama bolesti koji su, kroz istoriju medicine, obezbedili uspešnu terapiju.“

Velika studija, veliki efekat

Bipolarni poremećaj je ozbiljan nasledni poremećaj raspoloženja koji pogađa otprilike jedan odsto populacije i često počinje u ranom odraslom dobu. Bolje razumevanje bioloških korena stanja moglo bi dovesti do efikasnijih terapija koje mogu poboljšati kvalitet života.

Naučnici iz Centra Stenli udružili su se sa kolegama širom sveta u konzorcijumu Bipolar Exome, kako bi identifikovali retke razlike u DNK sekvenci koje menjaju proteine u nadi da će otkriti one s velikim uticajem na rizik od dobijanja bolesti. Iako se retke mutacije mogu javiti samo kod manjeg broja pacijenata, snažan uticaj na rizik od bolesti znači da one mogu osvetliti biološke mehanizme uključene u ovo stanje.

Ti uvidi bi jednog dana mogli dovesti do novih načina lečenja poremećaja koji poboljšavaju simptome kod mnogih ljudi, čak i onih bez retkih mutacija.

Istraživači su počeli tako što su upoređivali egzome, ili deo genoma koji kodira proteine, od otprilike 14.000 ljudi sa bipolarnim poremećajem s 14.000 zdravih kontrolnih osoba. Ljudi sa ovim stanjem su verovatnije nosili varijante gena koje rezultiraju abnormalno skraćenim, disfunkcionalnim proteinima.

Neke od ovih varijanti su bile u genima koji su već bili povezani sa rizikom od šizofrenije, još jedne teške mentalne bolesti koja često počinje nakon adolescencije.

Tim je zatim uključio rezultate velike studije koju je sproveo konzorcijum za metaanalizu sekvenciranja egzoma šizofrenije (SCHEMA). Oni su kombinovali sekvence egzoma 24.000 ljudi sa šizofrenijom koji su učestvovali u studiji SCHEMA s onima od 14.000 ljudi sa bipolarnim poremećajem i upoređivali sekvencu genoma sa zdravom kontrolnom grupom.

Ova analiza je otkrila retke varijante skraćivanja proteina u genu AKAP11, koje povećavaju rizik od bolesti nekoliko puta, što ga čini najjačim genetskim faktorom rizika koji je do sada pronađen za bipolarni poremećaj.

„Varijante AKAP11 ne doprinose mnogo riziku među populacijom u celini, ali prava vrednost je ono što otkrivaju o korenima bolesti, i zato smo zaista fokusirani na njih“, rekao je autor Bendžamin Nil, direktor genetike za Stenli centar i kodirektor Programa za medicinsku i populacionu genetiku na Broadu, gde je i član instituta.

Nil je takođe vanredni profesor u Odeljenju za analitičku i translacionu genetiku u Opštoj bolnici u Masačusetsu i vanredni profesor medicine na Harvardskoj medicinskoj školi, a on je vodio studiju sa prvim autorom Dankanom Palmerom, postdoktorskim saradnikom u Nilovoj laboratoriji.

Proteinski proizvod AKAP11 stupa u interakciju sa drugim proteinom zvanim GSK3B, molekularnom metom litijuma koji je potencijalni mehanizam efikasnosti. Dakle, ovo otkriće nudi intrigantne tragove o efektima litijuma u ​​tel, koji mogu rasvetliti delovanje litijuma i dovesti do identifikacije drugih terapeutskih ciljeva.

Nove varijante, novi modeli

Da bi istražili molekularne i bihejvioralne efekte varijanti gena AKAP11 otkrivene u studiji, istraživači Stenli centra sada kreiraju ćelijske i životinjske modele koji nose izmenjeni oblik gena.

Efekat varijanti skraćenja aktivno onemogućuje jednu kopiju gena u genomu, potencijalno prepolovljujući obilje proteina AKAP11. Modele koji nose ovakve genetske varijante i promene proteina koje proizvode, lakše je stvoriti u laboratoriji od onih s češćim varijantama povezanim sa bolestima koje se javljaju u nekodirajućim delovima genoma i koje imaju nejasne efekte na funkciju proteina.

Po prvi put, naučnici će moći da koriste istraživačke modele koji sadrže iste varijante za koje je utvrđeno da jasno povećavaju rizik kod ljudi.

Istraživači takođe istražuju da li bi AKAP11 ili jedan od njegovih molekularnih partnera mogao da posluži kao biomarker za ovo stanje, da pomogne u dijagnozi ili pomogne da se osigura da buduća klinička ispitivanja uključuju pacijente za koje je najverovatnije da će imati koristi od određene terapije.

Istraživači i njihove kolege imaju za cilj da nastave da regrutuju više pacijenata sa bipolarnim poremećajem za velike studije koje bi mogle otkriti još više genetskih faktora rizika.

„U idealnom slučaju, želeli bismo da pronađemo varijante rizika u celom genomu, što će nam dati najbolje šanse da smislimo tretmane za sve“, rekao je Hajman.

„Ovo je prvi put i nadamo se da ćemo pronaći mnogo više genetskih faktora. Biće potrebno mnogo sekvenciranja egzoma, ali je veoma uzbudljivo.“